en un estadio ya avanzado de fibrosis hepática eventualmente nos va a generar cáncer hepatico , las alteraciones epigenéticas globales en el cáncer, corresponden principalmente a la hipermetilación de los promotores de los
genes supresores tumorales estudios recientes demostraron quese puede medir la metilacion del ADN para una deteccion oportuna de Cancer hepatico , el ADN plasmático tenía hipermetilación detectable (> 5%) para CDKL2, CDKN2A, HIST13G, STEAP4 y ZNF154 ademas de encontranse mutaciones en las metiltransferasas H3K4 MLL1, MLL2, MLL3 y MLL4 importantes coactivadores transcripcionales requeridos para la expresión de los genes diana p53 posteriores al daño del ADN.
Estos hallazgos revelan la regulación del ciclo celular E2F2 como un nuevo circuito molecular en el cáncer de hígado y brindan una estrategia terapéutica e información innovadora para las terapias contra el cáncer de hígado, basado enla utilizacion inhibidores epigenéticos de molécula pequeña como el inhibidor de DNMT1 5-azadeoxycytidine y el inhibidor de EZH2 3-deazaneplanocin
La edición ergonómica sin duda ha sido el mayor avance en la medicina y a acaparado gran éxito actualmente, las herramientas para edición del genoma utilizadas son: ZFN, TALEN, CRISPR/Cas y ARN Interferente.
La técnica de edición genética CRISPR es uno de los mayores avances en la medicina actual. Un reciente estudio ofrece una nueva versión de la herramienta que, en lugar de editar ADN en las células humanas, lo hace con ARN. Este método puede alterar la expresión genética sin realizar cambios en el genoma, lo que supone un gran potencial para la investigación y el tratamiento de enfermedades. Además, es capaz de corregir mutaciones en diferentes ventanas de tiempo, incluso durante los períodos de desarrollo clave
El ARN de interferencia (ARNi) es un mecanismo biológico,
ampliamente distribuido en eucariotas, por el cual, se consigue silenciar genes, mediante moléculas de ARN de doble
cadena (ARNdc). El
silenciamiento de genes se da por la interacción de complejos enzimáticos en el citoplasma con pequeñas moléculas
de ARN (siRNA), las cuales, actúan sobre el ARN mensajero
(ARNm) endógeno, impidiendo que sea traducido a proteína.
Es un hecho que el ARNi puede ser una tecnología alternativa en el control de plagas de importancia agrícola, a través
del silenciamiento selectivo de genes, considerados esenciales para la sobrevivencia de la plaga.
ZFN está formado por dos dominios: dominio de unión a ADN específico del sitio, derivado de zinc con factor de transcripción y otro de endonucleasa de enzima de restricción Fok1 bacteriana. A través de la selección basada en bacterias, se identifica proteínas que se unen al sitio objetivo.
TALE serán como factores de transcripción eucarióticos por la unión del ADN para activar la expresión del gen diana. Utilizado para la interrupción de genes específicos.
Las células madre mesenquimales (MSCs) son células multipotentes con capacidad de autorenovación, presentes en diferentes tejidos del organismo,estudios muestran resusltados favorecedores para el tratamiento de cirrosis hepatica
Las MSCs pueden
incorporarse a tejidos dañados, diferenciarse en componentes del tejido conectivo y colaborar en la reparación
tisular tambien se diferencian en tipos celulares de las tres capas embrionarias lo que muestra la Capacidad pro-regenerativa por diferenciación a hepatocitos
el trasplante de MSCs redujo la expresión y producción de colágeno tipo I y III, la expresión de citoquinas pro-fibrogénicas como TGF-β1, α-SMA y TNF- α y la activación de las CEHs80; al mismo tiempo que redujo la apoptosis y estimuló la proliferación de hepatocitos y la angiogénesis8 lo que mejora la calidad de vida y funcion hepatica
La capacidad de las MSCs de migrar preferencialmente a sitios de lesión e injuria sumado a que son capaces de evadir y modular la respuesta del sistema inmunológico con MSCs modificadas genéticamente con
plásmidos o adenovirus que codifican el gen del factor de
crecimiento hepatocitario (HGF) se observo reducción del grado
de fibrosis y de la activación de las CEHs, expresión de
TGF-β1 y colágeno I y III; aumento en la expresión de metaloproteasas y HGF y de la proliferación de hepatocitos lo que muestra que una terapia celular y genetica mejpraria significativamente la funcion hepatica
Un aspecto muy importante, en el estudio de la enfermedad hepática por alcohol, es la posibilidad de disponer de modelos para estudiar la extensa gama de presentaciones clínicas que adopta efecto del alcohol sobre el hígado.
Es importante tener la posibilidad de investigar, en animales transgénicos y knock-out, por ejemplo, la sobreexpresión de la 7-adenilciclasa, que participa en el metabolismo del alcohol, y en lo que se refiere a la tolerancia y dependencia del alcohol, la deficiencia de tirosina-kinasa y los knock-out de receptores dopaminérgicos y serotoninérgicos que tienen que ver con algunas de las manifestaciones neurológicas.
El daño hepático por alcohol también se puede estudiar en cultivos celulares, que es lo que está haciendo nuestro equipo. El cultivo entrega un fenotipo estable y homogéneo para investigar, con el objeto de diferenciar los efectos citotóxicos directos y particulares del etanol.
Los cultivos dan la posibilidad de estudiar distintas líneas celulares y distintos aspectos del metabolismo que podrían ser causantes del daño. Las dos líneas principales son los hepatocitos y las células obtenidas a partir de hepatoblastomas, es decir, de células neoplásicas hepáticas. Dichas células permiten estudiar distintos aspectos, especialmente del citocromo y de la deshidrogenasa alcohólica. Otras líneas menos comunes pueden ser muy útiles para estudiar ciertos efectos en particular, como la células HELA, que pueden ser modificadas transgénicamente para el estudio de la deshidrogenasa alcohólica y la deshidrogenasa del acetaldehído.
Estas son las células más importantes para estudiar los efectos que el alcohol produce en las células y en el proceso de fibrogénesis. Además, en las ratas knock-out se pueden bloquear los CD4 para estudiar precisamente el fenómeno de apoptosis.
ventajas y desventajas
Ventajas
1.Determinar partes de génes endógenos para identificar como altera el
mecanismo molecular del huésped.
2.Aplicación de vacunas con modelos animales para identificar los
resultados del estudio.
3.Innovar nuevos productos que pueden mejorar la calidad de vida y la
intensidad de la enfermedad.
4.Realizar en un futuro terapia génica
5.Lograr un mecanismo de prevención contra la enfermedad a través de las
vacunas inmunoresistentes.
Desventajas
1.Utilizar tecnologías biológicas y agentes patógenos para propagarlos
entre la población. (bioterrorismo)
2.Provocar una reacción alérgica para el huésped, debido a que no se sabe
como puede reaccionar cada individuo al transgénico.
3.Provocar una resistencia si se administra de manera inconsciente la
vacuna con material transgénico.
4.Provocar un monopolio u oligopolio, es decir una lucración excesiva por
el material obtenido en el estudio.
5.Contaminación genética, es decir,flujo genético no controlado hacia una
población salvaje
Un ejemplo de ADN Recombinante que ocurre normalmente en la naturaleza, es la Recombinación genética, la cual es un proceso que lleva a la obtención de un nuevo genotipo a través del intercambio de material genético entre secuencias homólogas de ADN de dos orígenes diferentes. La información genética de dos genotipos puede ser agrupada en un genotipo mediante recombinanción genética. Por lo tanto está es otra forma efectiva de aumentar la variabilidad genética de una población.
El ADN se recombina de manera natural mediante procesos como la reproducción sexual, la transformación bacteriana y la infección viral. La recombinación genética es el proceso por el cual una hebra de material genético es rota y luego unida a una molécula de material genético diferente.
·La cirrosis hepática es progresiva e
irreversible como resultado final del daño hepatocelular debido a diferentes
agentes agresores, que tiene como consecuencia la sustitución del tejido normal
del hígado por fibrosis y nódulos de regeneración. El tratamiento ha
evolucionado y llegando a la actualidad el uso del interferón pegilado asociado
a ribavirina. Para el tratamiento de la Cirrosis se usa Interferon Alfa 2B
Recombinante 3 x 106 UI, Ribavirina que son medicamentos que se encargan de
retrasar la aparición y disminuir la frecuencia de las posibles complicaciones,
disminuir el riesgo de carcinoma hepatocelular, disminuir la progresión o
estabilizar el estadio de fibrosis, reducir la necesidad de trasplante hepático
y prevenir la recurrencia viral postrasplante. Se ha propuesto la
administración de anabolizantes para favorecer la regeneración hepática y de
colchicina (1 mg/d, 5 días a la semana) para inhibir la secreción hepatocelular
de procolágena y así frenar la producción de tejido fibroso.Transferencia de tecnologías para el
sector privado.
